藥用玻璃瓶的標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)化體系
《中華人民共和國藥品管理法》第52條規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器_符合藥用要求和安全標(biāo)準(zhǔn)。”《中華人民共和國藥品管理法實施條例》第44條規(guī)定:“直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法、產(chǎn)品目錄和藥用要求與標(biāo)準(zhǔn),由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門組織制定并公布。”根據(jù)上述法律法規(guī)要求,國家藥品監(jiān)督管理局自2002年以來分期分批組織制定并發(fā)布了113項藥品包裝容器（材料） 標(biāo)準(zhǔn)（包括2004年計劃發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)） ，其中藥用玻璃瓶包裝容器（材料） 標(biāo)準(zhǔn)43項,標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量占全部藥包村標(biāo)準(zhǔn)總量的38%,標(biāo)準(zhǔn)范圍覆蓋了用于注射粉針劑、水針劑、輸液劑、片劑、丸劑、口服液及凍干、疫苗、血液制品等各類劑型的藥用玻璃瓶包裝容器。已經(jīng)初步形成比較完善、規(guī)范的藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)化體系。 這些標(biāo)準(zhǔn)的制定發(fā)布和實施，對藥用玻璃瓶包裝容器的更新?lián)Q代、提高產(chǎn)品質(zhì)量、_藥品質(zhì)量,加快同國際標(biāo)準(zhǔn)和國際市場接軌、促進(jìn)和規(guī)范我國藥品玻璃行業(yè)健康、有序、快速發(fā)展，具有舉足輕重的意義和作用。
藥用玻璃瓶是直接接觸藥品的包裝材料，在藥品包裝材料領(lǐng)域占有很大比重，且具有不可替代的性能和優(yōu)勢， 其標(biāo)準(zhǔn)對藥品包裝質(zhì)量及行業(yè)發(fā)展有著至關(guān)重要的影響。
藥用玻璃瓶的標(biāo)準(zhǔn)化體系
按照國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于制定藥包材標(biāo)準(zhǔn)按材料劃分，一種材料（品種） 一個標(biāo)準(zhǔn)的原則，藥用玻璃瓶已經(jīng)發(fā)布和待發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)共43項。按標(biāo)準(zhǔn)類型分為三類,_類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)共23 項,其中已發(fā)布18 項,2004年計劃發(fā)布5項;_類試驗方法標(biāo)準(zhǔn)17 項,其中已發(fā)布10項,2004 年計劃發(fā)布7 項;第三類基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)共3 項，其中已發(fā)布1 項，2004 年待發(fā)布2 項。_類產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)23 項，按產(chǎn)品類型共分為8種，其中《模制注射劑瓶》3 項《管制注射劑瓶》3 項《玻璃輸液瓶》3 項《模制藥瓶》3 項《管制藥瓶》3 項，《管制口服液瓶》3 項,《安瓶》2項《玻璃藥用管》3 項（注:該產(chǎn)品為加工各類管制瓶、安瓿的半成品） 。
接材料共分為三類,其中硼硅玻璃8 項，硼硅玻璃包括α= （4～5）×10 （ - 6） K（ - 1） （20～300 ℃） 的中性玻璃和α= （3. 2～3. 4） ×10 （ - 6） K（ - 1） （20～300 ℃）的3. 3 硼硅玻璃。這類玻璃材質(zhì)為國際中性玻璃，通常也稱為Ⅰ類玻璃或_料。低硼硅玻璃8 項，低硼硅玻璃為α= （6. 2～7. 5） ×10 （ -6） K（ - 1） （20～300 ℃） 。這類玻璃材質(zhì)為我國_的不能和國際標(biāo)準(zhǔn)接軌的準(zhǔn)中性玻璃，通常也稱為乙級料。鈉鈣玻璃7 項，鈉鈣玻璃為α= （ 7. 6 ～ 9. 0） ×10 （ - 6） K （ - 1 ） （ 20 ～300 ℃） ，這類玻璃材質(zhì)一般經(jīng)硫化處理，表面耐水性能達(dá)到2 級。
_類檢驗方法標(biāo)準(zhǔn)17 項，這些檢驗方法標(biāo)準(zhǔn)基本覆蓋了藥用玻璃瓶各類產(chǎn)品的性能、指標(biāo)等各種檢驗項目，特別是對玻璃化學(xué)性能的檢測參照ISO 標(biāo)準(zhǔn)增加了新的耐水性能、耐堿耐酸性能的檢測，為使藥用玻璃瓶的各類產(chǎn)品適應(yīng)不同性質(zhì)、劑型的藥品,對化學(xué)穩(wěn)定性的鑒定提供了更多、更全面、更科學(xué)的檢測方法，這些檢測方法對_藥用玻璃瓶的質(zhì)量，從而_藥品的質(zhì)量都將起到重要的作用。另外還增加了對有害元素浸出量的檢測方法，以確保藥用玻璃瓶對藥品安全性的_。對藥用玻璃瓶的檢驗方法標(biāo)準(zhǔn)還需要進(jìn)一步補(bǔ)充完善。例如，安瓿耐堿脫片的檢驗方法、折斷力的檢驗方法及抗冷凍沖擊檢驗方法等都對藥用玻璃瓶的質(zhì)量和應(yīng)用有著重要的影響。
第三類基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)共3項,其中《藥用玻璃瓶成份分類及其試驗方法》是參照ISO 12775-1997《正常大規(guī)模生產(chǎn)的玻璃按成份分類及其試驗方法》，為對藥用玻璃瓶成份分類及其試驗方法標(biāo)準(zhǔn)有一個明確的界定，以區(qū)分其他行業(yè)對玻璃材料的分類而制定的。另外兩個基礎(chǔ)性標(biāo)準(zhǔn)分別對玻璃材料成份的有害元素鉛、鎘和砷、銻進(jìn)行了限定，以確保盛裝各類藥品的安全、有效。
藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)
藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)是藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系的一個重要分支。由于藥用玻璃瓶要直接接觸藥品，有的還要進(jìn)行較長時間的藥品貯存，藥用玻璃瓶的質(zhì)量直接關(guān)系著藥品的質(zhì)量,涉及人身的健康和安全。所以藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)具有特殊、嚴(yán)格的要求，歸納起來有以下特點(diǎn):
較為系統(tǒng)、全面，增強(qiáng)了產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的選擇性,克服了標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品的滯后性
新標(biāo)準(zhǔn)確定的同一種產(chǎn)品根據(jù)不同的材質(zhì)制定不同標(biāo)準(zhǔn)的原則，_地拓展了標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的范圍,增強(qiáng)了各類新藥特藥對不同玻璃材質(zhì)、不同性能產(chǎn)品的適用性和選擇性，改變了一般產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)準(zhǔn)對于產(chǎn)品發(fā)展的相對滯后。
例如,新標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的8 種藥用玻璃瓶產(chǎn)品中,每一種產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)都按材質(zhì)、性能分為3 類，_類為硼硅玻璃，_類為低硼硅玻璃，第三類為鈉鈣玻璃。雖然某一類材質(zhì)的某一種產(chǎn)品現(xiàn)在還沒有生產(chǎn)，但是該類產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)出臺，解決了通常產(chǎn)品生產(chǎn)出來再制定標(biāo)準(zhǔn)的滯后問題。各類不同檔次、不同性能、不同用途和劑型的藥品對各類不同材質(zhì)的產(chǎn)品及標(biāo)準(zhǔn)，具有更靈活、更大的選擇空間。
明確了硼硅玻璃和低硼硅玻璃的定義國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 4802. 1 - 1988《玻璃器皿、玻璃容器內(nèi)表面的耐水性第1 部分:用滴定法進(jìn)行測定和分級》將硼硅玻璃（包括中性玻璃）定義為含三氧化二硼（B-2O-3） 5～13 %（m/ m）的玻璃，但是1997 年發(fā)布的ISO 12775《正常大規(guī)模生產(chǎn)的玻璃成份分類及其試驗方法》中定義硼硅玻璃（包括中性玻璃） 含三氧化二硼（B-2O-3） 大于8 %（ m/ m） 。按照1997 年國際標(biāo)準(zhǔn)對玻璃分類原則，我國藥用玻璃瓶行業(yè)多年來廣泛應(yīng)用的B-2O-3 6 %（m/ m） 左右的玻璃材質(zhì)不應(yīng)稱為硼硅玻璃或中性玻璃。試驗證明，這類材質(zhì)的玻璃顆粒法耐水性和內(nèi)表面耐水性試驗有的是達(dá)不到1 級和HC1 級的,或者是介于1 級和2 級的邊緣。實踐也證明,這類玻璃在使用中有的會出現(xiàn)中性不合格或脫片現(xiàn)象,但這類玻璃在我國已生產(chǎn)使用多年,新標(biāo)準(zhǔn)保留了這種材質(zhì)的玻璃并規(guī)定其B-2O-3 的含量應(yīng)符合5 - 8 %（m/ m） 的要求，明確定義了這類玻璃不能稱為硼硅玻璃（或中性玻璃） ，而將其命名為低硼硅玻璃。
積極采用ISO 標(biāo)準(zhǔn)，與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌新標(biāo)準(zhǔn)全面參照了ISO 標(biāo)準(zhǔn)及美國、德國、日本等_國家的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和藥典，并結(jié)合我國藥用玻璃瓶工業(yè)的實際，從玻璃類型和玻璃材質(zhì)兩方面達(dá)到了與國際標(biāo)準(zhǔn)的接軌。
玻璃材質(zhì)類型:新標(biāo)準(zhǔn)中共有4 種玻璃類型，其中硼硅玻璃2 種，包括3. 3 硼硅玻璃[α=（3. 3 ±0. 1） ×10 （ - 6） K（ - 1） ]和5. 0 中性玻璃[α= （4～5） ×10 （ - 6） K（ - 1） ] ,低硼硅玻璃[α= （6. 2～7. 5） ×10 （ - 6） K（ - 1） ]1 種,鈉鈣玻璃[α= （7. 6～9. 0） ×10 （ - 6） K（ - 1） ]l 種,所以按材質(zhì)分共有4 種玻璃類型。
由于鈉鈣玻璃在實際生產(chǎn)與應(yīng)用中包括大量的經(jīng)過中性化表面處理的一種，所以按產(chǎn)品又分為5 種。上述4 種玻璃類型和5 種玻璃產(chǎn)品包括了國際標(biāo)準(zhǔn)、美國藥典和我國_的藥用玻璃瓶種類。另外,標(biāo)準(zhǔn)覆蓋的8 類產(chǎn)品中,只有安瓿制定了《硼硅玻璃安瓿》和《低硼硅玻璃安瓿》2 個標(biāo)準(zhǔn),而《硼硅玻璃安瓿》標(biāo)準(zhǔn)中只有一種α= （4～5） ×10 （ - 6） K（ - 1） 的5. 0 硼硅玻璃而沒有α= （3. 3 ±0. 1） ×10 （ - 6） K（ - 1） 的3. 3 硼硅玻璃，主要是因為國際上也沒有這種產(chǎn)品，而且3. 3 硼硅玻璃的軟化點(diǎn)較高，造成安瓿裝藥封口時比較困難。實際上，國際標(biāo)準(zhǔn)只有一種5.0 的硼硅玻璃安瓶，而沒有3. 3 硼硅玻璃安瓿和鈉鈣玻璃安瓿。關(guān)于我國_的低硼硅玻璃安瓿，在目前國內(nèi)由于種種原因使5. 0 硼硅玻璃安瓿尚未形成大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的特定時期，只能作為一種過渡產(chǎn)品，_終還是要限用低硼硅玻璃安瓿，發(fā)展5. 0 硼硅玻璃安瓿，盡快實現(xiàn)與國際標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品的全面接軌。
玻璃材質(zhì)性能:新標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的熱膨脹系數(shù)α,3. 3 硼硅玻璃和5. 0 硼硅玻璃兩種類型_與國際標(biāo)準(zhǔn)一致。低硼硅玻璃為我國_的,國際標(biāo)準(zhǔn)沒有這類材質(zhì)產(chǎn)品。鈉鈣玻璃ISO 規(guī)定為α= （8～10） ×10 （ - 6） K（ - 1） ,新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為α= （7. 6～9. 0） ×10 （ - 6） K（ - 1） ,指標(biāo)略嚴(yán)于國際標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)中,3. 3 硼硅玻璃,5. 0 硼硅玻璃和鈉鈣玻璃在121 ℃顆粒法耐水性的材質(zhì)化學(xué)性能均與國際標(biāo)準(zhǔn)相一致。另外,上述3 種玻璃類型中，對化學(xué)成分氧化硼（B-2O-3） 含量的規(guī)定也_與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌。
玻璃產(chǎn)品性能:新標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的產(chǎn)品性能內(nèi)表面耐水性、抗熱震性、耐內(nèi)壓力的指標(biāo)均與國際標(biāo)準(zhǔn)一致。內(nèi)應(yīng)力指標(biāo)ISO 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定安瓿為50nm/ mm ,其他產(chǎn)品為40nm/ mm ,而新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定包括安瓿均為40nm/ mm ,所以安瓿的內(nèi)應(yīng)力指標(biāo)略高于ISO 標(biāo)準(zhǔn)。
標(biāo)準(zhǔn)格式向藥典靠攏，標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容向貿(mào)易型標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)變
新標(biāo)準(zhǔn)格式及項目的設(shè)立參照了中華人民共和國藥典的編寫格式，標(biāo)準(zhǔn)名稱按照材料、應(yīng)用、形狀的順序格式擬定。
項目設(shè)立突出了鑒別的內(nèi)容，以熱膨脹系數(shù)和三氧化二硼的含量來界定玻璃的材質(zhì)類型。標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主次分明、重點(diǎn)突出，對主要的性能指標(biāo)和有害元素的限定列入正文，作為強(qiáng)制性指標(biāo)。對外觀指標(biāo)規(guī)定了光潔平整不應(yīng)有明顯的缺陷，對產(chǎn)品具體的外觀缺陷如氣泡、結(jié)石、條紋及表面各種缺陷可由供需雙方以協(xié)議、標(biāo)準(zhǔn)或合同附件等形式予以確定。新標(biāo)準(zhǔn)還對規(guī)格尺寸各項指標(biāo)列入標(biāo)準(zhǔn)的附錄作為推薦性的項目，以滿足市場多樣化和新品種、新造型的需要,但筆者認(rèn)為，標(biāo)準(zhǔn)附錄中規(guī)格尺寸的公差應(yīng)該為強(qiáng)制性的，以確保產(chǎn)品規(guī)格尺寸公差精度的一致性和產(chǎn)品的使用性能。
檢測項目全面,配套檢測標(biāo)準(zhǔn)_
新標(biāo)準(zhǔn)與ISO 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及國外相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)相比，檢測項目較為全面，主要增加了熱膨脹系數(shù)的測定、B-2O-3 含量的測定，以鑒別玻璃的材質(zhì)。由于我國目前多數(shù)藥用玻璃瓶產(chǎn)品中仍然采用三氧化二砷（As-2O-3） 或復(fù)合澄清劑三氧化二銻（Sb-2O-3） + 三氧化二砷（As-2O-3） 作為玻璃熔制的澄清劑引入，因此，新標(biāo)準(zhǔn)中增加了對上述有害元素溶出量的限量控制，以確保被包藥品安全有效。
新標(biāo)準(zhǔn)中為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)配套的檢測標(biāo)準(zhǔn)較為_，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中所有的指標(biāo)和項目都有相應(yīng)的檢驗標(biāo)準(zhǔn)供選用，重要性能的檢驗方法標(biāo)準(zhǔn)都采用了ISO 標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法。
藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用
各類產(chǎn)品、不同材質(zhì)形成縱橫交織的標(biāo)準(zhǔn)化體系，為各類藥品選擇科學(xué)、合理、適宜的玻璃容器提供了充分的依據(jù)和條件。不同劑型、不同性質(zhì)和不同檔次的各類藥品對藥用玻璃瓶的選擇應(yīng)用應(yīng)遵循下述原則:
良好適宜的化學(xué)穩(wěn)定性原則
用于盛裝各類藥品的玻璃容器同藥品之間應(yīng)具備良好的相容性,即_在藥品的生產(chǎn)、貯存及使用中不能因玻璃容器化學(xué)性能的不穩(wěn)定，相互之間的某些物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致藥品的變異或失效。例如,血液制劑、疫苗等_藥品_選擇硼硅玻璃材質(zhì)的玻璃容器，各類強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的水針制劑，特別是強(qiáng)堿的水針劑也應(yīng)選用硼硅玻璃材質(zhì)的玻璃容器。目前,我國大量使用的低硼硅玻璃安瓿用于盛裝水針制劑是不適宜的，這類玻璃材質(zhì)要逐步向5. 0 玻璃材質(zhì)過渡,以盡快同國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，確保其盛裝的藥品在使用中不脫片、不渾濁、不變質(zhì)。
對一般的粉針劑、口服劑及大輸液等藥品,使用低硼硅玻璃或經(jīng)過中性化處理的鈉鈣玻璃還是能滿足其化學(xué)穩(wěn)定性要求的。藥品對于玻璃的侵蝕程度，一般是液體大于固體，堿性大于酸性，特別是強(qiáng)堿的水針劑對藥用玻璃瓶的化學(xué)性能要求_。
良好適宜的抗溫度急變性
不同劑型的藥品在生產(chǎn)中都要進(jìn)行高溫烘干、消毒_或低溫凍干等工藝過程，這_要求玻璃容器具備良好適宜的抵抗溫度劇變而不炸裂的能力。玻璃的抗溫度急變性主要和熱膨脹系數(shù)有關(guān)，熱膨脹系數(shù)越低，其抵抗溫度變化的能力_越強(qiáng)。例如，許多_的疫苗制劑、生物制劑及凍干制劑一般應(yīng)選用3. 3 硼硅玻璃或5. 0 硼硅玻璃。國內(nèi)大量生產(chǎn)的低硼硅玻璃經(jīng)受較大溫度差劇變時，往往易產(chǎn)生炸裂、瓶子掉底等現(xiàn)象。近年來，我國的3. 3硼硅玻璃有很大發(fā)展，這種玻璃特別適用于凍干制劑，因為它的抗溫度急變性能優(yōu)于5. 0 硼硅玻璃。
良好適宜的機(jī)械強(qiáng)度
不同劑型的藥品在生產(chǎn)過程中及運(yùn)輸裝卸中都需要經(jīng)受_的抗機(jī)械沖擊，藥用玻璃瓶容器的機(jī)械強(qiáng)度除了和瓶型、幾何尺寸、熱加工等有關(guān)外，玻璃材質(zhì)對其機(jī)械強(qiáng)度也有_的影響，硼硅玻璃的機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)于鈉鈣玻璃。
結(jié)論
綜上所述，藥用玻璃瓶新標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布實施，對建立一個完善、科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化體系，加快與國際標(biāo)準(zhǔn)和國際市場接軌的步伐，對提高藥包材質(zhì)量、_藥品質(zhì)量、促進(jìn)行業(yè)發(fā)展及國際貿(mào)易，都將起到積極的推進(jìn)作用。當(dāng)然，同整個藥包材標(biāo)準(zhǔn)體系一樣，已經(jīng)初步形成的藥用玻璃瓶標(biāo)準(zhǔn)體系還有很多需要進(jìn)一步改進(jìn)、提高和完善的問題，特別是要適應(yīng)高速發(fā)展的醫(yī)藥行業(yè)，適應(yīng)國際市場一體化的要求。在標(biāo)準(zhǔn)的編制、內(nèi)容及指標(biāo)及采用國際標(biāo)準(zhǔn)、與國際市場接軌的程度上，都需要在修訂時進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和補(bǔ)充。
